Judson muda memutuskan untuk menjadi seorang misionaris asing Amerika pertama, suatu panggilan ilahi yang ditanggung bersama dengan kekasih hatinya, Ann Hasseltine. Ann hanya berusia setahun lebih muda dari Adoniram. Pada bulan Februari 1812, Ann dan Adoniram menikah. Dua minggu kemudian, pasangan yang baru menikah ini berlayar menuju India, ditemani oleh beberapa pasangan muda lainnya.

Tetapi British East India Company bersikap kejam kepada para misionaris muda dengan memberi ancaman pemulangan ke negara masing-masing. Di tengah kebingungan akibat tidak dapat menentukan tempat pekerjaan misi dimulai, pasangan Judson akhirnya tiba di Rangoon, Burma satu setengah tahun setelah meninggalkan Amerika.

Di India, jumlah populasi orang Eropa cukup besar akibat adanya East India Company, sedangkan di Burma hanya terdapat sedikit orang asing berkulit putih. Sebagian besar rakyat Burma bidup dalam kemiskinan di bawah kekuasaan sistem kerajaan yang kejam dan berubah-ubah. Tetapi sistem kasta tidak dikenal di sana (di India, orang-orang dikelompokkan secara ketat berdasarkan kelas, ras, dan status). Bahasa Burma sangat sulit dan pasangan Judson menghabiskan waktu selama dua belas jam setiap hari untuk mempelajari bahasa itu. Hambatan terbesar dalam pernberitaan Injil adalah kepercayaan daerah yang tidak mempunyai konsep (atau bahkan kata-kata) mengenai Tuhan yang abadi atau kehidupan abadi bersama Tuhan yang dapat dialami manusia. Walaupun demikian, selama lebih dari sepuluh tabun, delapan belas orang Burma telah bertobat dan mereka merupakan cikal bakal gereja Kristen pertama di Burma.

"Demam tropis" merupakan musuh utama yang telah merenggut nyawa putra mereka, Roger, pada tahun 1815 di usia sebelas bulan (anak pertama mereka dilahirkan dalam keadaan meninggal di atas geladak kapal). Selama berbulan-bulan, demam yang mengerikan itu pun telah memaksa Ann dan Adoniram untuk tetap berada di atas tempat tidur. Tetapi Adoniram tetap berjuang hari demi hari untuk menerjemahkan Perjanjian Baru berbahasa Yunani ke dalam bahasa Burma. Akhirnya, dia dapat menyelesaikan pekerjaan itu pada bulan Juli 1823, sesaat sebelum Ann, tiba dari istirahat selama dua tahun di Amerika akibat kesehatannya yang buruk.

Pada saat itu, beberapa pasangan misionaris lainnya turut bergabung untuk melakukan misi di Rangoon. Di antara mereka, terdapat George Hough seorang ahli cetak yang telah mencetak karya terjemahan Adoniram. Juga ada dr. Jonathan Price, seorang dokter medis yang segera diperintahkan datang ke Ava, kota kerajaan, untuk merawat sang raja.

Bersama para misionaris lainnya yang bertugas memelihara gereja kecil Burma di Rangoon, Ann dan Adoniram juga pergi ke utara menuju Ava. Mereka hendak memulai sebuah misi di sana bersama kedua putri angkat mereka yang berkebangsaan Burma. Tetapi ketika perang antara Burma dan Inggris pecah pada tahun 1824, semua orang asing dicurigai sebagai mata-mata Inggris. Mereka semua dilemparkan ke dalam Penjara Maut yang mengerikan. Delapan bulan setelah Adoniram ditangkap, Ann melahirkan seorang bayi perempuan yang dinamai Maria.

Setelah satu setengah tahun-berada dalam kurungan penjara, Adoniram -- seorang "Amerika" netral -- akhirnya dibebaskan untuk membantu perundingan perdamaian antara Burma dan Inggris. Tetapi tahun-tahun yang dipenuhi kesukaran, perjuangan, dan penyakit, akhirnya memakan korban. Ann meninggal pada tahun 1826 di usianya yang ke-36, saat Adoniram sedang pergi menjalankan tugas. Maria, yang berusia dua tahun, meninggal beberapa bulan kemudian.

Adoniram mencoba mengubur kepedihannya dalam hiruk pikuk pekerjaan misi, tetapi kemudian dia menghabiskan waktu selama dua tahun sebagai seorang pertapa di dalam hutan. Ketika akhirnya dia berhasil melepaskan diri dari depresi, dia menikahi Sarah Boardman, seorang janda misionaris muda yang melahirkan delapan orang anak (hanya lima orang anak yang hidup hingga dewasa). Dia meninggal setelah hidup berumah tangga bersama Adoniram selama sebelas tahun. Pada saat kembali ke Amerika, Judson menikahi Emily Chubbock muda pada tahun 1846, dan mereka kembali ke Burma. Di negeri itu, Emily menjadi ibu bagi anak-anak Adoniram dan kedua anak bayi perempuan mereka.

Tetapi kesehatan Adoniram memburuk dan dia meninggal pada tahun 1850 di usianya yang ke-61. Warisan yang ditinggalkannya adalah terjemahan lengkap Alkitab dalam bahasa Burma. Dirinya menjadi inspirasi bagi para pemuda Amerika untuk mendedikasikan hidup dalam pelayanan misi asing.